Forskning i malariavaccine

Malaria er en sygdom, som både er et resultat af og årsag til fattigdom. På Statens Serum Institut arbejder vi på at udvikle en malariavaccine, som neutraliserer parasitten i myggen samtidig med, at den bekæmper sygdommen i mennesket.

Transmissionsblokerende malariavaccine

Transmissionsblokerende malariavacciner sigter mod at bekæmpe malariaparasitten i myggen. Strategi går ud på at vaccinere befolkningerne i de malariaendemiske områder med et protein, som parasitten skal bruge, når den formerer sig i myggen.

Når myggen tager et blodmåltid fra en vaccineret person, vil den, sammen med det inficerede blod, opsamle vaccine-specifikke antistoffer. Når malariaparasitten begynder sin udvikling, vil disse antistoffer binde sig til malariaparasittens overflade og dermed forhindre den seksuelle formering med udvikling af de infektiøse sporozoitter. Denne strategi har den åbenlyse fordel, at der er relativt få malariaparasitter (< 100) i en inficeret myg, hvorimod der kan forekomme flere millioner malariaparasitter i en malariaramt person.

En multi-komponent multi-stadie malariavaccine

Vi forsøger at udvikle en malariavaccine, som både giver personlig beskyttelse, og som bryder smitteoverførelsen fra myg til menneske ved at lave en genetisk kobling mellem det mest lovende vaccine-antigen fra myggestadiet, Pfs48/45, og blodstadie-antigenet GLURP. Når disse to proteiner kobles har det vist sig, at GLURP initierer den naturlige struktur af Pfs48/45, når vaccinen (kaldet GMZ3) produceres i mælkesyrebakterien Lactococcus lactis.

Produktionsmetoden giver et rent og aktivt vaccine-antigen, som er velegnet til up-skalering og GMP-produktion. Oprenset GMZ3 blandet med forskellige adjuvanser, som kan bruges i mennesker, giver anledning til et stærkt antistofsvar i mus og rotter. Næste skridt er afprøvning af denne vaccine hos frivillige og efterfølgende måling af deres serums evne til at hæmme den seksuelle formering i myg.

FAKTA OM MALARIA
Malaria er en vektorbåren parasitær sygdom med asexual formering i den menneskelige vært (malaria anfald) og en seksuel formering i vektor myggen.
Den alvorligste form for malaria skyldes parasitten Plasmodium falciparum, der er årsag til godt 500.000 dødsfald årligt. Ca. 95% af disse dødsfald forekommer blandt børn under fem år i Afrika syd for Sahara.
Malariabekæmpelse består i hurtig diagnose og behandling. Imprægneret myggenet samt myggebekæmpelse er en vigtig komponent til at bryde transmission fra myg til menneske.
Selv om der har været et fald i antallet af malariatilfælde over det seneste årti, er det almindeligt antaget, at man ikke kan udrydde malaria med de nuværende strategier. En effektiv vaccine mod malaria er derfor et meget eftertragtet mål. I flere år har forskere på SSI ledet den kliniske udvikling af en malaria vaccine.

Forskningsprojekter

idMALVAC projektet - malariarespons i Indien

Malaria bliver ofte forbundet med Afrika, men som det fremhæves i artiklen "India’s invisible malaria burden" (The Lancet 2010) er malaria også et stort problem i Indien, som underestimeres af WHO.

Der udføres kun lidt malariaforskning i Indien. Og vi ved intet om, hvordan og om inderne overhovedet reagerer på de eksisterende vaccinekandidater designet ud fra afrikanske forhold.

Det er således i Afrika, malariaforskere har ledt efter og udvalgt de proteiner, som menes at spille en rolle for udvikling af immunitet mod sygdommen. Men ingen ved reelt, om det er de samme proteiner eller andre, der spiller en rolle for malariaens udbredelse og evnen til at bekæmpe den i Indien. I idMALVAC projektet vil vi søge at afklare disse spørgsmål.

Projektet
I projektet analyserer vi blodprøver fra indiske børn og unge – gruppen som er hårdest ramt af malaria - der lever i områder med høj malariaforekomst. Der er tale om indere, der enten har, har haft eller under forsøget får malaria af typerne Plasmodium falciparum og Plasmodium vivax.

Vi analyserer blodprøverne for antistoffer, bestemmer koncentrationen af malariaspecifikke antistoffer og ser om antistofferne kan slå malariaparasitter ihjel i reagensglasforsøg (in vitro). Derudover skal vi undersøge, om de proteiner, vi har identificeret som vigtige for immunforsvarets bekæmpelse af malaria i Afrika, også er det i Indien. I bekræftende fald kan det munde ud i den første afprøvning af en malariavaccine i Indien. Her vil vi særligt gå efter at afprøve de vaccinekandidater, vi arbejder med p.t (2014) i Afrika.

Hvis vi opdager tegn på geografiske forskelle i indernes og afrikanernes immunrespons, vil vi lede efter nye proteiner, der kan indgå i en vaccine rettet mod indere.

Tidsramme
Maj 2013 – april 2020

Finansiering
Projektet støttes af Det Strategiske Forskningsråd - Programkomitéen for Individ, sygdom samfund med i alt 6.855.248 kr.

Malaria i Indien
Der er 24 millioner malariatilfælde per år (2010) i Indien, hvoraf ca. 40.000 dør. Ca. 50 % skyldes parasitten Plasmodium falciparum.

Samarbejdspartnere
Projektet gennemføres sammen med et indisk forskerhold ledet af senior scientist Subash Singh ved Indian Institute of Integrative medicine. Klik her for at se en liste over de forskere der deltager.

Publikationer fra idMALVAC
1. Stone, W.J.R., et al., Unravelling the immune signature of Plasmodium falciparum transmission-reducing immunity. Nat Commun, 2018. 9(1): p. 558.

2. Singh, S.K., et al., Lactococcus lactis provides an efficient platform for production of disulfide-rich recombinant proteins from Plasmodium falciparum. Microb Cell Fact, 2018. 17(1): p. 55.

3. Simtong, P., et al., Molecular and Functional Characterization of Fcgamma Receptor IIIb-Ligand Interaction: Implications for Neutrophil-Mediated Immune Mechanisms in Malaria. Infect Immun, 2018. 86(8).

4. Paul, G., et al., Protein-protein interaction studies reveal the Plasmodium falciparum Merozoite surface protein-1 region involved in complex formation that binds to human erythrocytes. Biochem J, 2018.

5. Kana, I.H., et al., Cytophilic Antibodies Against Key Plasmodium falciparum Blood Stage Antigens Contribute to Protection Against Clinical Malaria in a High Transmission Region of Eastern India. J Infect Dis, 2018. 218(6): p. 956-965.

6. Deshmukh, A., et al., Plasmodium falciparum MSP3 exists in a complex on the merozoite surface and generates antibody response during natural infection. Infect Immun, 2018.

7. Singh, S.K., et al., Improving the malaria transmission-blocking activity of a Plasmodium falciparum 48/45 based vaccine antigen by SpyTag/SpyCatcher mediated virus-like display. Vaccine, 2017. 35(30): p. 3726-3732.

8. Singh, S.K., et al., Construct design, production, and characterization of Plasmodium falciparum 48/45 R0.6C subunit protein produced in Lactococcus lactis as candidate vaccine. Microb Cell Fact, 2017. 16(1): p. 97.

9. Paul, G., et al., A novel Pfs38 protein complex on the surface of Plasmodium falciparum blood-stage merozoites. Malar J, 2017. 16(1): p. 79.

10. Kana, I.H., et al., Naturally Acquired Antibodies Target the Glutamate-Rich Protein on Intact Merozoites and Predict Protection Against Febrile Malaria. J Infect Dis, 2017. 215(4): p. 623-630.

11. Gebru, T., et al., Recognition of Plasmodium falciparum mature gametocyte-infected erythrocytes by antibodies of semi-immune adults and malaria-exposed children from Gabon. Malar J, 2017. 16(1): p. 176.

12. Das, M.K., et al., Malaria epidemiology in an area of stable transmission in tribal population of Jharkhand, India. Malar J, 2017. 16(1): p. 181.

Michael Theisen

Kontakt

Michael Theisen, Seniorforsker, Medfødte Sygdomme / Center for Neonatal Screening
T. 32688552 @. mth@ssi.dk Se profil