Luk

Tip en ven

Dit navn: Din e-mail: Din vens navn: Din vens e-mail:

Link: Kommentar:

Anlægsbærer screening for Cystisk fibrose (udvidet information)

Klinik

Ved CF producerer de exocrine glandler abnormt sejt slim, og sveden har abnormt højt elektrolytindhold, hvilket kan påvises med "Svedtesten". Der er tiltagende respiratoriske og gastrointestinale problemer, og i øvrigt kan der optræde leverbeskadigelse og diabetes mellitus. Mænd med CF er sterile.

De respiratoriske problemer skyldes, at bronchie-sekretet er abnormt viskøst, således at det ikke som normalt sekret kan transporteres med ciliebevægelserne og derved medvirke ved fjernelsen af inhalerede partikler og bakterier. Dette sekret danner derfor en ideel grobund for patogene bakterier, medførende hyppige lungeinfektioner, og resulterende i gradvis destruktion af lungevævet og respiratorisk insufficiens.

De gastrointestinale problemer er dem, der først manifesterer sig, idet 10 - 20 % af nyfødte med CF har meconium ileus, med eventuelt efterfølgende komplikationer såsom peritonitis og volvulus.

Mange af de senere kliniske mave-tarm symptomer skyldes pancreas dysfunktion, som er til stede allerede før fødslen. Dette kan konstateres biokemisk, bl.a. ved forhøjet niveau af immunoreaktivt trypsinogen i amnionvæsken. Grunden til pancreas-insufficiensen formodes at være obstruktion af ductus pancreaticus, forårsaget af abnormt viskøs pancreas- eller duodenalsekret. Pancreas insufficiensen resulterer i malabsorption, med bl.a. steatorrhoe og voluminøse, ildelugtende afføringer samt generelt dårlig trivsel. Senere i forløbet kan den pankreatiske dysfunktion resultere i diabetes mellitus.

Andre relativt hyppige symptomer hos CF patienter er gastro-oesophageal reflux, førende til oesophagitis. Lever-cirrhose ses også i nogle tilfælde, muligvis forårsaget af delvis obstruktion af de intrahepatiske galdegange på grund af abnormt viskøst galdesekret.

Behandling

Denne er en special-opgave, som her i landet udføres på børneafdelingerne på Rigshospitalet og Skejby Sygehus. Behandlingen retter sig specielt imod lungesymptomerne, bl.a. med anvendelse af PEP-maske, og inhalation af slimløsnende midler som vigtige elementer. Endvidere er antibiotisk behandling af de hyppige lungeinfektioner nødvendig. Behandling med antiinflammatoriske midler kan også komme på tale. Malabsorptionen kræver tilskud af pancreas-enzymer. I flere centre i USA forskes i udvikling af gen-terapi af CF; dette vil dog i flere år endnu repræsentere en behandling på eksperimental-stadiet.

Genetik

CF nedarves ved simpel mendelsk arvegang som et autosomalt recessivt træk. De sygdomsfremkaldende mutationer forekommer i CFTR genet, som koder for proteinet CFTR, Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Genet findes på den lange arm af kromosom 7 og er mere end 250.000 basepar langt. Den kodende sekvens er 4.443 basepar lang, svarende til at CFTR proteinet indeholder 1480 aminosyrer.

CFTR proteinet er lokaliseret i celle-membranen og fungerer som en klorid kanal, reguleret af cyklisk AMP, men formodes også at have en natrium-absorberende funktion. Det er påvist i epithelet i luftveje, svedkirtler, pancreas, tarmvæg, lever, testes og plexus chorioideus.

Mutationer i begge kopier af CFTR genet resulterer i cystisk fibrose på grund af funktionsnedsættelse af CFTR proteinet. Tilstanden kan være mere eller mindre alvorlig, afhængigt af mutationens karakter. Raske anlægsbærere har én normal kopi og én muteret kopi af CFTR genet.

Øget risiko for at to raske forældre får et barn med cystisk fibrose er kun til stede, såfremt de begge er anlægsbærere. I så fald er der 25% risiko for at barnet får CF, 50% risiko for at det bliver anlægsbærer, mens der er 25% chance for at det bliver ikke-anlægsbærer.

Ca. 3 % af den danske befolkning (1 ud af 34) er anlægsbærere af CF. Med mellem 60.000 og 70.000 fødsler om året betyder det, at der vil fødes ca. 15 børn med CF (65.000 x 0,03 x 0,03 x 0,25), d.v.s. hyppigheden er ca. 1 ud af 4.500 fødsler.

Der er indtil nu fundet over 800 mutationer i CFTR genet, hvoraf dog ikke alle er sygdomsfremkaldende. Langt den hyppigste sygdomsfremkaldende mutation er DF508 mutationen, som består i en deletion af tre basepar, resulterende i en forkortelse af proteinet med én aminosyre, idet aminosyren fenylalanin (F) mangler på plads nr. 508. Specielt i Danmark er denne mutation relativt hyppigt forekommende, idet den findes på ca. 88 % af samtlige CF kromosomer. Denne sammen med en anden mutation, 394delTT, hvor to basepar er deleteret, findes på ca. 90 % af alle CF kromosomer hos personer af dansk afstamning. Et forældrepar, som er fundet negative for begge disse mutationer, vil derfor have en meget lille risiko for at kunne få et barn med CF ( 1 ud af ca. 450.000 fødsler, mod risikoen i befolkningen som helhed på 1 ud af ca. 4.500 fødsler). En sådan screening vil således tidligt i graviditeten kunne opdage ca. 14 ud af de ca. 15 årlige tilfælde af CF. Ved et screeningsprogram, hvor kun een af forældrene undersøges, vil der ved et negativt fund være en risiko for at få et barn med CF på 1 ud af ca. 45.000 fødsler.

Personer af ikke-dansk afstamning har en anden fordeling af CFTR-mutationer end danskere, således at de to mutationer, DF508 og 394delTT, udgør en mindre procentdel af CFTR-mutationer hos indvandrere. Hvis man derfor hos disse ikke finder de to mutationer, vil risikoen for at få et barn med CF være lidt større end hos danskere, men stadig lille. For at opnå større grad af sikkerhed, kan man for nogle befolkningsgruppers vedkommende undersøge for de mutationer, som er karakteristiske for disse.

Princippet ved prænatal screening

Da sygdommen kun vil optræde hos det nyfødte barn, hvis begge forældre er anlægsbærere, kan screeningen foretages trinvis:

• Undersøgelse af moderen så tidligt som muligt i graviditeteten, eller når graviditet planlægges, vil afsløre, om hun er bærer af én af de to CF mutationer. Såfremt dette ikke er tilfældet, foretages intet yderligere.
  Dersom moderen er anlægsbærer, er der en risiko for at føde et barn med CF på ca. 1 ud af 133 fødsler. Der bør derfor så hurtigt som muligt foretages en undersøgelse af faderen for anlægsbærerstatus, idet der bør undersøges også for en række af de sjældnere mutationer. Samtidig bør der henvises til klinisk genetisk afdeling.
• Såfremt faderen ikke er anlægsbærer, foretages der intet yderligere i aktuelle graviditet, men der tilbydes klinisk genetisk rådgivning af moderen og dennes familie med henblik på opsporing af andre anlægsbærere i familien. Denne udredning forgår i regelen først efter fødslen.
• Hvis faderen er anlægsbærer, tilbydes i samråd mellem klinisk genetisk afdeling, fødeafdeling og egen læge, undersøgelse af moderkagebiopsi, eller eventuelt amnionvæske, med henblik på undersøgelse af fosteret for homozygoti for CF, og såfremt dette er tilfældet, tilbud om afbrydelse af svangerskabet.
• I tilfælde, hvor man på forhånd ved, at en af forældrene har CF i familien, eller er kendt anlægsbærer, kommer anlægsbærer screening ikke på tale. Den gravide vil i reglen tidligere have modtaget klinisk genetisk rådgivning; hvis ikke, bør der henvises til en klinisk genetisk afdeling.
• Som det fremgår af nedenstående tabel, vil endnu større sikkerhed kunne opnås, hvis man allerede fra begyndelsen screener både moderen og faderen for de to hyppigste mutationer (DF508 og 394delTT), Hvis én af de to parter er screeningspositiv, kan man derefter undersøge den anden for de sjældne mutationer. Denne fremgangsmåde må specielt anbefales til personer af ikke-dansk afstamning, hvor procentdelen af de to nævnte mutationer er mindre.

Risiko for CF hos foster baseret på screeningsresultaterne hos personer af dansk afstamning

Referencer

• Brandt, N. J., Schwartz, M & Skovby, F.: Orientering om anlægsbærerscreening for cystisk fibrose. Ugeskr. f. Læg. 153:1365-1368 (1991)
• Brandt, N. J., Schwartz, M & Skovby, F.: Anlægsbærerscreening for cystisk fibrose. Ugeskr. f. Læg. 156:3751-3757 (1994)
• Brandt, N. J., Schwartz, M & Skovby, F. & Clausen, H.: En efterundersøgelse af anlægsbærere for cystisk fibrose. Ugeskr. f. Læg. 158:4623-4627 (1996)
• Koch, C.: Forebyggelse af cystisk fibrose. Ugeskr. f. Læg. 158:4622 (1996)
• Murray, J., Cuckle, H., Taylor, G., Littlewodd, J., & Hewison, J.: Screening for cystic fibrosis. Health Technol. Assess 199; 3 (8)
• Schwartz, M., Anvret, M., Claustres, M., Eiken, H. G., Eiklid, K., Schaedel, C., Stolpe, S., & Tranebjærg, L.: 394delTT: a Nordic cystic fibrosis mutation. Hum. Genet. 93:157-161 (1994)