Rabies: Risikovurdering og anbefalinger for vaccination før og efter udsættelse for mulig smitte

WHO har 1.12.2017 i en rapport fra Strategic Advisory Group of Experts on Immunization, SAGE (1), udgivet nye retningslinjer på baggrund af ny evidens om brugen af rabiesvacciner og humant rabies-immunglobulin (HRIG). Disse retningslinjer er lagt til grund for nærværende anbefalinger.

Rabies skyldes infektion med et virus (rabiesvirus), som overføres ved penetrerende bid fra smittede dyr eller i sjældne tilfælde ved direkte kontakt mellem inficeret spyt og slimhinder eller sår.
Den klassiske (sylvatiske) rabies kan forekomme hos pattedyr som hund, vaskebjørn, kat, abe eller ræv samt visse flagermus i Amerika. Denne type rabies er ikke set blandt dyr i Danmark siden 1982 (hvor den blev konstateret hos en ko i Sønderjylland, der formentlig var bidt af en ræv fra Tyskland) (2), og klassisk rabies er i det hele taget sjælden i vores del af Europa. Den ses dog i sjældne tilfælde hos ulovligt importerede, uvaccinerede dyr.

I Danmark forekommer rabies kun hos flagermus, og da som European Bat Lyssa Virus (EBLV). Flagermus kan være inficeret med rabies uden at have tegn på sygdom. Da kun et mindre antal flagermus undersøges hvert år, er prævalensen blandt flagermus ikke kendt. Hvor stor risikoen for, at en flagermus er inficeret, kan ikke estimeres. Der må dog formodes at være en risiko, og ethvert bid af flagermus bør føre til undersøgelse af flagermusen, og profylaktisk behandling af den person, der er bidt, afhængig af prøvesvaret.
Der er beskrevet få tilfælde af EBLV hos får i Danmark (3). Det er muligt, at flagermus kan overføre EBLV til andre dyr, men der er ikke i videnskabelig litteratur beskrevet overførsel af EBLV til mennesker fra andre dyr end flagermus.

Rabies hos mennesker er ikke beskrevet i Danmark i det 20. århundrede. I Grønland var det seneste tilfælde af human rabies i 1960.

Det skønnes, at omkring 35.000-40.000 mennesker dør af rabies om året (4), stort set alle i udviklingslande i Afrika og Asien samt i mindre grad i det tidligere Sovjetunionen og Sydamerika. Hundebid er årsag til 95 % af humane tilfælde af rabies.

Både katte og hunde udskiller rabiesvirus gennem deres spyt i slutfasen af sygdommen. I denne periode er det højst utænkeligt, at hunden eller katten har normal adfærd. Hvis dyret opfører sig normalt i 10 dage efter bidepisoden (5, 6) kan man være sikker på, at det ikke havde rabies på bidtidspunktet.

Public Health England viser på deres hjemmeside (7) størrelsesordenen af risiko i de enkelte lande.

Flere organisationer udgiver oversigter over rabiestilfælde i blandt andet Europa, Latinamerika og Afrika (8, 9, 10).

Symptomerne på rabies begynder sædvanligvis 60-90 dage efter smitte (1), men der er stor variation fra få dage og op til mere end et år, afhængig af bidstedets afstand fra centralnervesystemet og mængden af virus, der inokuleres. Symptomerne er hovedpine, feber, utilpashed og føleforstyrrelser omkring bidstedet. Som noget specielt kan patienterne udvikle markant følsomhed for luft (aerofobi) og vand (hydrofobi).
Hos to tredjedele udvikles muskellammelser, ofte med krampe i synkemusklerne. Hos den sidste tredjedel opstår lammelse af arme, ben og respirationsmuskulaturen. Patienterne er ved fuld bevidsthed. På det tidspunkt, symptomer opstår, er dødeligheden 100 %, uanset behandling.

Rabiesvaccination

Der anvendes de samme vacciner, uanset om vaccinen gives efter eksponering (post-exposure profylakse, PEP) eller før eksponering (pre-exposure profylakse, PrEP). Det er uproblematisk at vaccinere videre med en anden rabiesvaccine end den, der er påbegyndt med.

Post-Exposure Profylakse, PEP

PEP består af grundig sårrensning, vaccination samt (i visse tilfælde) HRIG.

I Danmark er bid fra flagermus normalt den eneste indikation for profylaktisk behandling mod rabies.
I andre dele af verden hvor rabies er endemisk er profylaktisk behandling mod rabies relevant ved penetrerende bid fra et muligt rabiesinficeret dyr samt ved direkte kontakt mellem muligt inficeret spyt og slimhinder eller sår.

Intramuskulær injektion

I Danmark gives PEP som et fire-dosis-program med rabiesvaccination dag 0, 3, 7 og mellem dag 14 og 28 (Essen- programmet). Intervallet mellem de første to vaccinationer skal som hovedregel overholdes, men den tredje vaccine kan udskydes et par dage, uden at det forringer den beskyttende effekt. Hvis tredje vaccination flyttes til fx dag 9, skal fjerde vaccination ligeledes flyttes frem, således at intervallet på 7 til 21 dage mellem tredje og fjerde vaccination overholdes.

Flere steder i udlandet anvendes Zagreb-programmet, som består af to vacciner dag 0 samt 1 vaccine dag 7 og 21. Der gives humant rabies immunglobulin (HRIG) samtidig med første vaccination (se afsnit om HRIG).

Intracutan/intradermal injektion

Visse steder i udlandet anvendes også et intradermalt (i.d.) program bestående af to injektioner af 0,1 ml givet samtidig henholdsvis dag 0, 3 og 7.
Såfremt en person har påbegyndt et intradermalt program, og det ikke er afsluttet, færdigvaccineres vedkommende efter det intramuskulære program, dvs. dag 0, 3, 7, og mellem dag 14 og dag 28. Det er således ikke nødvendigt at begynde forfra, hvis der ændres administrationsmåde fra i.d. til i.m.

Tidligere vaccinerede

Personer, der eksponeres for rabies, og som tidligere er pre- eller post-exposure vaccineret vaccineres dag 0 og 3, dvs. i alt to doser. Disse personer skal ikke have HRIG.
Personer, der kun har fået én vaccination (PrEP eller PEP) betragtes som uvaccinerede og vaccineres færdig med fire doser samt HRIG.
Immunsupprimerede personer, der udsættes for mulig eksponering for rabies, skal behandles med fuld PEP, inklusive HRIG. Denne anbefaling gælder dog ikke velbehandlede hiv-positive med CD4-tal over 200 celler/mikroliter.

Gravide

Rabiesvacciner er sikre og effektive ved brug under graviditet, og må aldrig fravælges ved mistanke om eksposition.

Humant rabies immunglobulin (HRIG)

HRIG giver beskyttelse mod infektion ved at eliminere virus i såret indtil den beskyttende effekt af vaccinerne opnås 7 dage efter første vaccine. Humant rabies immunoglobulin har en relativt langsom clearance (halveringstiden er ca. 21 dage). Især i tilfælde af bid i hoved, ansigt og hænder, ved multiple eller meget dybe bid, hvor vaccinen ikke kan nå at give immunitet, er det derfor vigtigt, at der gives HRIG. Virus går ikke over i blodbanen, men befinder sig i såret og langs nervebanerne. Derfor skal HRIG infiltreres direkte i såret. Der er ikke vist nogen effekt af at injicere HRIG andre steder på kroppen (som det tidligere var anbefalet). 

HRIG gives sædvanligvis sammen med første vaccination. Hvis HRIG ikke kan skaffes inden for 7 dage efter første vaccination, skal der ikke gives HRIG.
HRIG er indiceret i følgende situationer:

  • Alle bid/krads af flagermus, samt kontakt med flagermuse-spyt på slimhinder eller beskadiget hud. 
     
  • Alle bid og krads, uanset dybde, af kendt rabiate dyr. 
     
  • Alle bid eller krads med hudpenetration, eller efter kontakt med spyt på slimhinder eller beskadiget hud. Omhandler pattedyr i lande med endemisk forekommende rabies. 
     
  • Alle immunsupprimerede personer, der eksponeres på en af ovenstående måder, selv ved mindre rifter og skrammer uden hudpenetration (også hvis de er tidligere vaccineret). Denne anbefaling gælder dog ikke velbehandlede hiv-positive med CD4-tal over 200 celler/mikroliter.

Den dosis HRIG, der maksimalt skal gives, beregnes efter patientens vægt, og er 20 IE/kg legemsvægt. Da HRIG skal gives som injektion i/omkring bidsåret, vil den beregnede dosis ikke kunne indgives, hvis det drejer sig om bid på en finger, på øret m.m., bl.a. på grund af risikoen for compartmentsyndrom.

Overskydende HRIG, som ikke kan injiceres i såret, skal ikke injiceres et andet sted på kroppen, da det ikke vil have nogen yderligere effekt. Dog kan der, såfremt det ikke er muligt at injicere HRIG det pågældende sted (fx ved spyt i øjet), injiceres HRIG i en muskel så tæt på det eksponerede område som muligt.
Ved multiple bid, skal der injiceres HRIG i/omkring alle sår.

Klinikeren vurderer, hvor meget der kan injiceres i/omkring såret, og den vagthavende epidemiolog sørger herefter for fremsendelsen.
HRIG gives én gang til uvaccinerede personer samtidig med første vaccination, uanset hvor længe siden det er, at patienten er eksponeret. 

Rabies Pre-Exposure Profylakse (PrEP)

Der gives i alt to vaccinationer intramuskulært: én dosis på henholdsvis dag 0 og dag 7. Personer der kun har fået én vaccination anbefales at få den anden vaccination hurtigst muligt før mulig eksponering. Der startes ikke forfra i programmet. Efter grundvaccination med 2 doser skal der ikke gives revaccination. Revaccination anbefales kun til personer med risiko for arbejdsrelateret udsættelse for rabies.

Ved konkret udsættelse for smitte skal tidligere grundvaccinerede dog have 2 vacciner, dag 0 og 3.
 
Immunsupprimerede personer skal som PrEP have i alt tre vaccinationer: (intramuskulært) dag 0, dag 7 og mellem dag 21 og 28.

Rådgivning om rabiesprofylakse før udlandsrejse

Ved rådgivning før udlandsrejse er det vigtigt at nævne risikoen for rabies ved kontakt med dyr og at tilråde restriktiv dyrekontakt, for eksempel i abe-parker, samt hurtig lægekontakt i tilfælde af dyrebid.
Selv ved kortere rejser til lande, hvor rabies forekommer endemisk, kan det overvejes at anbefale PrEP mod rabies. Herfor taler især omstændigheder ved rejsen, der gør det vanskeligt at nå til lægebehandling inden for få dage. Det er også vigtigt at orientere rejsende om, at det ikke er muligt at blive behandlet med HRIG i mange dele af verden.

Samtidig behandling med klorokinfosfat

Det har tidligere været opfattelsen, at klorokinfosfat nedsatte den beskyttende effekt af rabiesvacciner, som blev givet intradermalt. Dette har ikke kunnet eftervises i nyere undersøgelser.

Revaccination

Anbefales kun til personer med risiko for arbejdsrelateret eksponering for rabies (1). Disse personer revaccineres efter antistofmåling for at sikre kontinuerlig beskyttelse. I SAGE rapporten (side 295) er udformet et skema med anbefalinger af intervaller for serologisk testning af forskellige typer arbejdsmæssig eksposition (1).

Serologiske undersøgelser

Undersøgelse for rabiesantistoffer benyttes kun til immunitetstest i forbindelse med arbejdsrelateret eksponering. Beskyttende antistofniveau er over 0,5 IU/ml for klassisk rabiesvirus, mens antistofniveauer over 4,1 IU/ml er påkrævet for at være beskyttet mod EBLV.
Blodprøven sendes til Statens Serum Institut (SSI). Analysen laves i Sverige. Svaret tilsendes SSI, Virus og Mikrobiologisk Specialdiagnostik, som sender det videre til rekvirenten.

Udlevering af rabiesvacciner og rabies-immunglobulin (HRIG)

PEP bestilles af læger i dagarbejdstid fra Statens Serum Institut, efter konferering med vagthavende på Afdeling for Infektionsepidemiologi og Forebyggelse (telefon 3268 3038), og udleveres på regionens regning.
Uden for dagarbejdstid sker udlevering kun i tilfælde af eksposition:

  • Hvor der ikke er påbegyndt behandling eller kun givet én vaccination. 
     
  • Hvor det vurderes, at eksponeringen er så alvorlig, at der kræves hurtig intervention, for eksempel efter bid, der sidder i hoved-halsregionen, på hænder eller kønsdele eller andre områder med høj nerveforsyning, eller hvis der er multiple eller meget dybe bid. 
     
  • Ved bid af flagermus. 
     
  • Hvis patienten er immunsupprimeret.

Vagthavende epidemiolog kan da kontaktes på telefon 4131 7404.

Bortset fra akut udlevering kan PEP tilrettelægges, så den i de fleste tilfælde kan gives af egen læge. Hvis den vagthavende epidemiolog vurderer, at PEP skal initieres akut, kan det blive nødvendigt, at den første vaccine/HRIG administreres fra infektionsmedicinsk afdeling eller skadestue. Herefter kan egen læge sædvanligvis overtage de følgende vaccinationer. Hvis den initiale behandling gives på en helligdag, kan de efterfølgende vacciner skubbes en dag frem, så de kan gives på en hverdag. Dette beror i hvert tilfælde på en individuel vurdering.

Dyrlægens opgaver

Dyr, der har bidt en person, og hvor der er begrundet mistanke om rabiesinfektion, skal undersøges af en dyrlæge, og mistanken skal jf. rabiesbekendtgørelsen (11) straks anmeldes til Fødevarestyrelsen, der træffer afgørelse om det videre forløb Dette kan være at sætte dyret i karantæne, indlede en vaccinationsrække eller påbyde dyret aflivet. Såfremt det mistænkte dyr aflives, skal hovedet sendes til undersøgelse for rabies på DTU Veterinærinstituttet- Lindholm. Er der tale om en flagermus indsendes hele dyret.

Når et dyr er sendt til undersøgelse for rabies, vil svar på immunfluorescens-mikroskopi samt PCR på hverdage foreligge indenfor 1 arbejdsdag efter prøvemodtagelsen. Et negativt immunfluorescens-svar betyder, at dyret er negativt for rabies.
Uanset om immunfluorescens-svaret er negativt eller positivt, foretages et virusisolationsforsøg på cellekultur hvilket typisk tager 5 dage.
Udgifter i forbindelse med laboratorieundersøgelsen afholdes af Fødevarestyrelsen.

Referencer

1. Rapport fra Strategic Advisory Group of Experts on Immunization.
2. EPI-NYT 12/1982, Rabies i Sønderjylland.
3. Rønsholt, L. A new case of European bat lyssavirus (EBL) infection in Danish sheep. Rabies Bulletin Europe 26, 15, 2002.
4. WHO, Rabies, countries or areas at risk.
5. Rabies. Second edition edited by Jackson AC and Wunner WH (kapitel 16)
6. WHO, Criteria for application withholding of post-exposure treatment.
7. Public Health England, guidelines. Rabies risk in terrestrial animals by country
8. Rabies Bulletin Europe.
9. WHO, Sirvera, Rabies i Latinamerika.
10. Pan-African Rabies Control Network (PARACON)
11. Bekendtgørelse om rabies, BEK nr. 330 14/04/2011.