Genanalyser på hælblodprøver afslører signaler, der er involveret i kønsmisdannelse hos drenge

Ved at kombinere data fra danske sundhedsregistre med analyser af en lille smule blod fra hælblodprøver i Den Nationale Biobank, har forskere fra Statens Serum Institut fundet frem til 18 genområder, der har betydning for, om drengefostre udvikler en misdannelse i urinrøret.

Hypospadi er en af de mest almindelige medfødte lidelser hos drengebørn. Den optræder hos ½ procent af alle drengebørn og er karakteriseret ved, at urinrørsåbningen er placeret på undersiden og ikke på spidsen af penis (Figur). Dette medfører primært ujævn vandladning og operation er ofte nødvendig.

Et tidligere studie fra Statens Serum Institut har vist en betydeligt øget forekomst af hypospadi blandt mandlige familiemedlemmer til drenge med lidelsen, hvilket tyder på, at tilstanden i et visse tilfælde kan være genetisk betinget. Nu har forskere fra Statens Serum Institut fundet vigtige spor i den retning.

Tampen brænder

For at studere arveligheden af hypospadi har forskere på SSI udført et associationsstudie af hele genomet, hvor de sammenlignede oplysninger om mere end 500.000 genetiske signaler fra 1000 drenge med hypospadi samt fra mere end 5000 kontrol personer uden hypospadi. Forskerne identificerede 18 genetiske områder, der efterfølgende blev bekræftet i et yderligere antal drenge med hypospadi og kontrol personer  i både Danmark, Sverige og Holland.

Det næste skridt var at nærstudere de genomiske områder, som syntes forbundet med hypospadi. Fire af områderne indeholder gener fra en gruppe generelle udviklingsgener (homeobox genfamilien), som er vigtige i fosterudviklingen. Ved anvendelse af bioinformatiske redskaber opdagede forskerne mange funktionelle sammenhænge mellem generne i de identificerede genomiske områder, og flere af generne spiller en vigtig rolle i udviklingen af urinrøret.

"Antallet af identificerede genområder der synes at have betydning for udvikling af hypospadi er usædvanlig højt for et studie af denne størrelse. Mange af genområderne er involveret i udviklingsprocesser og deres involvering i misdannelsen giver rigtig god mening. På baggrund af vores nye viden vil opfølgende undersøgelser på molekylært plan have mulighed for at forbedre vores forståelse for hvorfor misdannelsen opstår," siger Frank Geller, Statens Serum Institut, der er førsteforfatter til studiet.

Registerdata og blodprøver giver mere komplet billede

Resultaterne er netop offentliggjort i det ansete videnskabelige tidsskrift Nature Genetics. Det er bl.a. de stærke genetiske signaler, som giver håb om at man kan knække koden på årsagen til at lidelsen opstår, der vækker opmærksomhed. Men det har også en betydning, at undersøgelsen baserer sig på landsdækkende data og blodprøver fra alle de børn, der er blevet opereret for misdannelsen i Danmark. Det øger kvaliteten og dermed troværdigheden af resultatet markant.

"Projektet er et rigtigt godt eksempel på de unikke muligheder dansk forskning har takket være de landsdækkende registre og den Nationale Biobank. Via Landspatientregistret har vi hurtigt kunnet finde frem til de børn, der er opereret for misdannelsen samt en kontrolgruppe og efterfølgende har vi fået biobanken til at finde de hælblodprøver, der blev taget, da børnene blev født. Dermed kunne vi undersøge, om der er noget i drengenes gener, der havde betydning for netop denne misdannelse," siger professor Mads Melbye der står bag undersøgelsen.

Artikel reference:

Frank Geller, Bjarke Feenstra, Lisbeth Carstensen, Tune H Pers, Iris A L M van Rooij, Izabella Baranowska Körberg, Shweta Choudhry, Juha M Karjalainen, Tine H Schnack, Mads V Hollegaard, Wout F J Feitz, Nel Roeleveld6,, David M Hougaard, Joel N Hirschhorn, Lude Franke, Laurence S Baskin, Agneta Nordenskjöld, Loes F M van der Zanden & Mads Melbye. Genome-wide association analyses identify variants in developmental genes associated with hypospadias. Nature Genetics 2014; published online August 11, doi:10.1038/ng.3063 (http://dx.doi.org).