Uge 41 - 2015

DiTeKiPol/Act-Hib vaccinen er i restordre
Forebyggelse af skoldkopper og helvedesild
Opfølgning på udleveringer af VZIG til seronegative gravide eksponeret for skoldkopper i 2005-2015

DiTeKiPol/Act-Hib vaccinen er i restordre

Statens Serum Institut (SSI) er gået i restordre med DiTeKiPol/Act-Hib vaccine til primær vaccination. SSI vurderer, at der er ca. 30-40.000 doser på lager hos de praktiserende læger, og med et gennemsnitligt forbrug på 15.000 doser om måneden forventes behovet i restordreperioden de fleste steder at kunne dækkes ind af deres nuværende beholdning, men uensartet fordeling kan betyde, at nogle klinikker løber tør, inden vaccinen igen kan leveres om ca. 3 uger.

I denne situation med forventet kortvarig restance tilrådes det, at de decentrale lagre prioriteres, således at primær vaccination af 3-måneders børn prioriteres over 5-måneders børn, som igen prioriteres over 12-måneders børn. Uvaccinerede børn prioriteres altså over børn, der har fået én eller flere DiTeKiPol/Act-Hib-vacciner.

Manglen på DiTeKiPol/Act-Hib bør imidlertid ikke medføre udskydelse af vaccination med Prevenar13. Hvis lægen ikke har flere DiTeKiPol/Act-Hib-vacciner, bør der altså stadig vaccineres med Prevenar13 til det anbefalede tidspunkt. Dette kan medføre ekstra besøg hos lægen. Eventuelt kan
3. DiTeKiPol/Act-Hib gives sammen med MFR1 i ved 15 måneder, for at spare et ekstra besøg. DiTeKiPol/Act-Hib og Prevenar13 kan gives med vilkårligt indbyrdes interval.

Hvis lægen løber tør for primærvacciner i løbet af de næste 3 uger, må den første DiTeKiPol/Act-Hib vaccination udskydes for de 3-måneders børn, der er tilknyttet praksis. Hvis lægen har lagerbeholdning af Infanrix hexa® til brug for færdigvaccination i det midlertidige program, EPI-NYT 50/14, kan denne vaccine evt. anvendes som første primærvaccine i stedet.

Læger, der bestiller andre vacciner, vil også blive orienteret om mangelsituationen pr. brev. Hvis mangelperioden mod forventning bliver længere end 3 uger, vil der blive givet ny information og faglig vejledning via EPI-NYT.

SSI beklager de gener, som mangelsituationen måtte medføre for forældre og praktiserende læger.
(Statens Serum Institut)

Forebyggelse af skoldkopper og helvedesild

Forebyggelse af skoldkopper (varicella) og helvedesild (herpes zoster) er tidligere omtalt i EPI-NYT 5/05, EPI-NYT 45/05 og EPI-NYT 33/14. Her følger en samlet opdatering og reviderede retningslinjer.

Baggrund

Skoldkopper og helvedesild skyldes infektion med Varicella Zoster Virus (VZV), et meget smitsomt herpes-virus. Skoldkopper opstår efter primærinfektion med VZV og viser sig ved almen sygdomsfølelse, feber og fremkomst af et karakteristisk vesikulopapuløst udslæt på krop og slimhinder. Efter primærinfektion forbliver virus latent i sensoriske nerveganglier og kan ved reaktivering forårsage helvedesild, som oftest viser sig ved et smertefuldt, vesikulært udslæt på huden. Udslættet er oftest unilateralt og begrænset til et dermatom. Helvedesild kan resultere i vedvarende smerter - postherpetisk neuralgi, som kan vare ved i måneder/år. Reaktivering af VZV er forbundet med nedsat cellulær immunitet, og udbrud af helvedesild kan derfor ses uanset, om personen har høj VZV antistoftiter.

Skoldkopper smitter fra to dage før fremkomst af udslæt, og indtil alle vesikler er skorpedækkede. Smitte er hovedsagelig luftbåren via sekret fra luftveje og aerosoler med viruspartikler fra læsionerne. Inkubationstiden er 10-21 dage, oftest 14 dage. Et helvedesild-udslæt indeholder også VZV og er smitsomt for personer, der ikke tidligere har haft skoldkopper, men kræver som regel tættere kontakt grundet udslættets mindre udbredelse.

I Danmark, som i andre områder med tempereret klima, er skoldkopper hyppigst en mild børnesygdom, mens helvedesild oftest ses hos personer >50 år. Det antages, at 98 % af voksne personer i Danmark har haft skoldkopper. Hos voksne, der stammer fra tropiske klimazoner, kan andelen af immune dog være helt ned til 30-50 %. Inden for Europa er der også forskel i andelen af voksne, der er immune, idet voksne fra Syd- og Østeuropa har højere risiko for at være seronegative end voksne fra Nord- og Vesteuropa.

Komplikationer til skoldkopper opstår hos ca. 5 % og består hyppigst af sekundære bakterielle hud- og luftvejsinfektioner. Mere alvorlige komplikationer som viruspneumoni og -encefalitis ses også, omend sjældent. Komplikationer er hyppigere hos immunsupprimerede og hos voksne. Særlige risikogrupper omfatter tillige gravide, for tidligt fødte samt nyfødte af mødre, der ikke har haft skoldkopper.

Varicella zoster-infektion hos gravide og nyfødte

Gravide, der udvikler skoldkopper, menes at være i større risiko for et alvorligt forløb, særligt for udvikling af viruspneumoni, end ikke-gravide. Evidensen for dette er dog sparsom og er baseret på kasuistiske opgørelser. Hyppigheden af pneumoni hos gravide med skoldkopper er tidligere rapporteret til 10-14 %, mens nyere prospektive studier finder en lavere hyppighed på ned til 2,5 %, hvilket formentlig til dels kan tilskrives brug af antiviral medicin. Risikoen for alvorlig viruspneumoni formodes at stige med graviditetslængden pga. uterus’ mekaniske påvirkning af diaphragma. Rygning hos moderen eller udbredt sygdom angivet som flere end 100 vesikler er også rapporteret som risikofaktorer for udvikling af pneumoni.

Risikoen for fosteret, hvis en gravid kvinde udvikler skoldkopper, afhænger af gestationsalderen, tabel 1. De fleste børn, der smittes in utero, er asymptomatiske ved fødslen. Dog vil nogle have synlige skoldkoppear og/eller udvikle helvedesild i småbarnsalderen. Risikoen for at fosteret smittes med VZV stiger med gestationsalderen.

EPI-NYT uge 41 2015 tabel 1

Kongenit varicella syndrom (KVS) ses hos børn, hvis mødre udvikler skoldkopper i de første 20 uger af graviditeten. Risikoen er lille og samlet set opgjort til ca. en procent. Den højeste risiko (2 %) for KVS er observeret i 13.-20. uge af graviditeten. KVS viser sig ved karakteristiske cikatricielle hudforandringer, underudvikling af ekstremiteter, malformationer af organer, neurologiske deficits m.m., og dødeligheden er høj (30 %).

Neonatal varicella ses hos børn født af mødre, der udvikler skoldkopper omkring terminen. Der er risiko for svær sygdom, fordi barnet mangler maternelle antistoffer, og dets immunsystem endnu er umodent. Mest alvorlig sygdom er observeret hos børn, hvis mødre udviklede skoldkopper fra syv dage før til syv dage efter fødslen. Neonatal varicella er forbundet med en dødelighed på omkring syv procent. Hvis moderen udvikler skoldkopper mere end syv dage før terminen, vil alle nyfødte have antistoffer og ikke være i risiko for svær sygdom.

For tidligt fødte børn (<28 uger) er i særlig risiko for alvorlig varicella, uanset moderens immunstatus, da overførsel af IgG-antistoffer primært sker i 3. trimester. Børn med en fødselsvægt under 1 kg er også i risiko for at mangle maternelle antistoffer, og er derfor ligeledes i risiko for svær sygdom uanset moderens immunstatus.

Helvedesild hos moder under graviditeten udgør ikke en risiko for barnet, idet moder har antistoffer mod VZV, der beskytter barnet.

Forebyggelse

Skoldkopper og helvedesild kan forebygges ved vaccination eller behandling med antivirale midler. Skoldkopper kan tillige forebygges ved behandling med varicella zoster immunglobulin (VZIG).

Skoldkoppevaccination

Til forebyggelse af skoldkopper findes en levende svækket vaccine, der er indført i børnevaccinationsprogrammet i flere lande inkl. USA, Australien, Tyskland og Grækenland. Grundvaccination består af to doser med minimum fire ugers interval og kan gives fra ni-måneders-alderen, EPI-NYT 25/12.

Efter én dosis vil ca. 85 % af de vaccinerede være beskyttet, hvilket stiger til 98 % efter to doser. Studier fra USA, der har længst erfaring med vaccination mod skoldkopper i børnevaccinationsprogrammet, tyder ikke på aftagende immunitet over tid hos vaccinerede ej heller på øget forekomst af helvedesild grundet nedsat naturlig boostning af immuniteten.

Ca. en måned efter vaccination udvikler omkring fem procent et forbigående udslæt lokalt ved vaccinationsstedet eller generaliseret. Transmission af vaccinevirus fra udslættet til seronegative personer er beskrevet, men er ekstremt sjældent; der er således kun rapporteret om 10 tilfælde i USA siden indførsel af generel vaccination i 1995. Alvorlige bivirkninger som encephalitis eller meningitis er ekstremt sjældne. For yderligere oplysninger om bivirkninger henvises til det godkendte produktresumé.

I Danmark anvendes skoldkoppevaccination til VZV-seronegative børn forud for organtransplantation eller ved leukæmi efter specialistvurdering. Vaccinen anvendes også til voksne, der ikke har haft skoldkopper fx seronegative kvinder i den fødedygtige alder. Raske børn, der endnu ikke har haft skoldkopper, kan vaccineres, hvis man ønsker at forebygge skoldkopper eller i forbindelse med afslutning på vaccination påbegyndt i udlandet.

Vaccinen kan anvendes som post-eksposure profylakse, hvis den gives inden for tre døgn efter eksposition.

Vaccinen kan gives til ammende kvinder, idet vaccinevirus ikke udskilles i brystmælk. Vaccinen er kontraindiceret hos gravide på grund af teoretisk risiko for smitte af fosteret, og graviditet bør undgås en måned efter vaccination. Hvis en gravid alligevel er blevet vaccineret utilsigtet, er der dog ikke indikation for abort. Øvrige kontraindikationer for vaccinen omfatter bl.a. personer med alvorlig immundefekt eller med allergi for indholdsstofferne.

Herpes zoster vaccination

Til forebyggelse af helvedesild og post-herpetisk neuralgi findes en levende svækket vaccine som svarer til skoldkoppe-vaccinen, men med et 14 gange højere antigenindhold, EPI-NYT 33/14. Dette for at sikre et adækvat cellulært immunrespons, da personer med helvedesild ofte i forvejen har høje antistof-titre. Vaccination består af én dosis og er godkendt til personer >50 år. I et større multicenter, dobbelt-blindet placebo-kontrolleret studie er vaccinen vist at forebygge ca. 60 % af tilfælde af helvedesild og post-herpetisk neuralgi. Effekten af vaccinen aftager over tid, men behov eller tidspunkt for revaccination er endnu ikke fastlagt. Vaccinens effekt hos personer, der allerede har haft helvedesild er ikke testet udelukkende for denne gruppe, men undersøgelser har vist, at vaccinen er sikker at bruge i denne patientgruppe og giver sammenligneligt antistof-respons som hos zoster-naive. Hvis man ønsker at vaccinere en patient, der allerede har haft helvedesild, skal vaccinen gives efter, det akutte sygdomsforløb er overstået.

Vaccinen er forbundet med få bivirkninger. Se endvidere EPI-NYT 33/14 og SSI’s hjemmeside.

Varicella zoster immunglobulin

VZIG er et humant immunglobulin udvundet af plasma fra donorer med høje VZV-antistoftitre. Hos både raske og immunsupprimerede børn, der er seronegative og eksponeret for skoldkopper, er VZIG vist at kunne mindske alvorligheden af sygdom som følge af skoldkopper eller helt forhindre skoldkoppe-sygdom. VZIG er ikke undersøgt i kontrollerede studier i andre patientgrupper, men anvendes for at forebygge svær sygdom hos nyfødte af mødre, der ikke har haft skoldkopper, samt hos seronegative gravide, der udsættes for smitte. VZIG kan også være indiceret hos immunsupprimerede. VZIG har ingen effekt, når først klinisk sygdom er brudt ud.

Dosis af VZIG beregnes efter vægt, alternativt alder, afhængig af produkt og gives intramuskulært. VZIG har sikker effekt, hvis det gives inden for fire dage efter eksposition, men kan forventes at have nogen effekt op til 10 dage efter. Halveringstiden er ca. tre uger, hvorfor gentagen administration af VZIG kan være nødvendig ved fornyet eksposition. Ca. 15 % af de personer, der behandles med VZIG, udvikler subklinisk infektion. Alvorlig varicella og død er set hos patienter på trods af behandling med VZIG, hvorfor man skal være opmærksom på antiviral behandling ved tegn på udvikling af skoldkopper også efter administration af VZIG. Endvidere er det vist, at VZIG forlænger inkubationstiden for varicella i op til 28 dage, hvorfor en person, der har modtaget VZIG potentielt kan smitte andre i denne periode. Levende vacciner (fx mod skoldkopper eller MFR-vaccine) bør ikke gives tre måneder efter administration af VZIG.

Beholdningen af VZIG er lille og behandling er dyr, hvorfor indikation for VZIG altid skal overvejes nøje, se tabel 2.

EPI-NYT uge 41 2015 tabel 2

Håndtering af gravide udsat for smitte med skoldkopper

Hvis en gravid kvinde, der ikke vides at have haft skoldkopper, eksponeres for VZV, skal hendes immunstatus afgøres ved en antistoftest. Såfremt denne er negativ og der er gået højest 10 dage fra initiale eksposition, bør hun tilbydes VZIG.

I tilfælde af at en gravid har en mere usikker eksposition, fx at hendes eget ikke-immune barn udsættes for skoldkoppesmitte kan barnet vaccineres mod skoldkopper og kvinden testes for antistoffer. Hvis barnet udvikler skoldkopper trods vaccination, tilbydes kvinden VZIG, hvis hun er seronegativ. Forældrene skal selv afholde udgiften til vaccination.

VZIG gives for at hindre alvorlig skoldkoppe-sygdom og pneumoni hos moderen; viden om effekt hos fosteret og udvikling af KVS er sparsom, men VZIG forventes også at kunne have en effekt på fosteret.

Såfremt en gravid kvinde findes seronegativ for VZV, får VZIG og ikke udvikler skoldkopper, anbefales vaccination efter fødslen, dog tidligst 3 måneder efter VZIG. Kvinden skal selv afholde udgiften til vaccination.

Hvis en gravid kvinde udvikler skoldkopper i graviditeten, bør behandling med acyclovir overvejes i samråd med obstetriker. Der er ikke set teratogen effekt af acyclovir anvendt hos gravide.

Håndtering af nyfødte udsat for smitte med skoldkopper

Se tabel 2 for grupper af nyfødte, der er i risiko for svær skoldkoppe-sygdom og bør behandles med VZIG.

Der er endvidere beskrevet luftbåren transmission af VZV på hospitalsafdelinger, og VZIG til risikopatienter kan overvejes fx på neonatal afdelinger.

Til VZV-eksponerede nyfødte børn i risiko for svær sygdom, kan behandling med profylaktisk acyclovir overvejes i tillæg til VZIG eller i stedet for VZIG, hvis denne forsinkes eller ikke er mulig. Hvis en nyfødt i risiko for svær sygdom alligevel udvikler skoldkopper, bør barnet ligeledes behandles med acyclovir. Dette bør ske i samråd med pædiater.

Håndtering af immunsupprimerede patienter udsat for smitte med skoldkopper

VZIG kan være indiceret til immunsupprimerede patienter efter konkret vurdering. I Danmark bruges VZIG kun sjældent til immunsupprimerede børn, fx børn med maligne lidelser, der i stedet behandles profylaktisk med acyclovir ved signifikant eksposition.

Kommentar

Evidensen for behandling af gravide og nyfødte med VZIG er generelt sparsom, ligesom evidensen for skoldkoppers alvorlighed i graviditeten. Der er af etiske årsager ikke lavet randomiserede kliniske studier om emnet. Da skoldkopper i graviditeten i vores del af verden er en sjælden hændelse, kræver det indsamling af data over mange år, for at kunne beskrive udfaldet hos moder og barn. Nyere observationelle studier tyder dog på, at skoldkopper i graviditeten er mindre alvorligt, end man tidligere har antaget. I nogle lande, som fx Sverige og Norge, er VZIG ikke en anbefaling til seronegative gravide eksponeret for VZV og flere anbefaler brug af acyclovir ved skoldkoppesygdom hos gravide. Acyclovir som forebyggende efter eksposition, kan også overvejes både til gravide og nyfødte ligesom det anvendes hos immunsupprimerede seronegative børn. Evidensen er dog også her begrænset. Der er ikke set teratogen effekt af acyclovir, men det er en teoretisk risiko, som skal tages med i overvejelserne når en gravid behandles. Indtil der foreligger mere sikker evidens anbefales i Danmark fortsat VZIG til seronegative gravide udsat for smitte med VZV.
(I.G. Helmuth, Afdeling for Infektionsepidemiologi)

Opfølgning på udleveringer af VZIG til seronegative gravide eksponeret for skoldkopper i 2005-2015

Fra december 2005 til marts 2015 blev der i alt udleveret VZIG til behandling af 104 VZV-seronegative gravide eksponeret for skoldkopper. CPR-data var tilgængelig for 101, og 88 besvarede et spørgeskema vedrørende deres sygdomsforløb efter VZIG-behandling. Vi sammenlignede desuden kvindernes generelle karakteristika med baggrundspopulationen af kvinder i den fødedygtige alderbaseret på udtræk fra Danmarks Statistik og Fødselsregisteret.

I forhold til baggrundspopulationen var kvinderne hyppigere indvandrere (35 % vs. 12 %) og kom oftest fra Asien, Mellemøsten og Syd- og Østeuropa. De var hyppigere andengangsgravide (57 % vs. 37 %), men ikke ældre end kvinder i den fødedygtige alder generelt (30,6 år vs. 30,9 år). Sæsonvariationen i udleveringerne fulgte skoldkoppers sæson variation med flest udleveringer om vinteren og foråret og færrest i sommermånederne. Der var regional forskel i incidensen af udleveringer med en lavere rate af udleveringer pr. kvindelig indbygger i den fødedygtige alder i Region Sjælland og Region Syddanmark.

I alt 60 % af kvinderne var blevet eksponeret af deres eget barn. VZIG blev givet inden for fire dage hos 57 %. Kun syv % udviklede skoldkoppeinfektion, og ingen berettede om komplikationer i form af pneumoni. Tre ud af de fem kvinder, der udviklede infektion, var indvandrere, heraf to fra Østeuropa. Kun 25 % af kvinderne angav at være blevet vaccineret mod skoldkopper efter at have født.

Kommentar

Det er særligt relevant at spørge til tidligere skoldkoppe-infektion for kvinder i den fødedygtige alder, der kommer fra tropiske eller subtropiske lande, Syd- eller Østeuropa. Hvis kvinden ikke har haft skoldkopper, anbefales serologisk undersøgelse og evt. skoldkoppevaccination før graviditet. Kun en lille andel af kvinder, eksponeret for skoldkopper og behandlet med VZIG over en 10-årig periode i Danmark, udviklede skoldkopper og ingen fik pneumoni. Det anbefales at sikre, at kvinder, der har modtaget VZIG i graviditeten og ikke udvikler skoldkopper, tilbydes vaccination mod skoldkopper, fx i forbindelse med otte ugers undersøgelsen. For langt hovedparten af behandlede gravide vil dette tidspunkt ligge mere end tre måneder efter ekspositionen. Kvinden skal selv afholde udgiften til vaccinationen.
(C. Jespersen, I.G. Helmuth, T.G. Krause, Afdeling for Infektionsepidemiologi)

Læs tidligere numre af EPI-NYT

7. oktober 2015