Uge 2 - 2016

Ny HPV-vaccine i børnevaccinationsprogrammet

Som tidligere omtalt, EPI-NYT 49/15, skal der anvendes en ny HPV-vaccine, Cervarix^®, i børnevaccinations-programmet fra 1. februar 2016.

Baggrunden for ændringen skyldes udfaldet af det lovpligtige udbud for vacciner. Udbuddet for vacciner anvendes til offentligt finansierede vacciner, som ikke produceres af Statens Serum Institut. Kriterierne, der lægges til grund for vurdering af de modtagne tilbud i forbindelse med udbuddet for HPV-vaccinen, kan læses her.

I udbuddet vægtes fastsatte udbudskriterier for effekt, bivirkninger, sidevirkninger (her vægtes beskyttelse mod kondylomer) samt pris. Efter en samlet vurdering blev vaccinen Cervarix^® valgt. Udbudsperioden er 1 år med mulighed forlængelse i yderligere 2 gange 1 år. Udbudsmaterialet og udbudsprocessen bliver løbende vurderet af kammeradvokaten.

Alle piger, som HPV-vaccineres i børnevaccinationsprogrammet fra den 1. februar 2016 eller senere, skal derfor starte vaccination med Cervarix^®.

Selve vaccinen

Cervarix^® indeholder viruslignende proteinpartikler (VLP) fra HPV-type 16 og 18. De viruslignende partikler er produceret i celler fra kålmålerlarven ved hjælp af rekombinant DNA-teknologi og er adjuveret med adjuvanssystemet AS04 og adsorberet på aluminiumhydroxidhydrat.

HPV-vaccinen indeholder ikke virusarvemasse og kan således ikke inficere celler, dele sig eller forårsage infektion hos den vaccinerede. Dyreforsøg har vist, at effekten af vaccinen i høj grad beror på udviklingen af et humoralt immunrespons.

Cervarix^® beskytter mod de to onkogene HPV-typer 16 og 18, som er ansvarlig for 70 % af alle tilfælde af livmoderhalskræft. Beskyttelsen over for livmoderhalskræft samt bivirkningsprofilen for Cervarix^® er sammenlignelig med den hidtil anvendte vaccine, Gardasil^®. Til forskel fra Gardasil^® beskytter Cervarix^® ikke mod kondylomer.

Cervarix^® blev godkendt til brug i Europa (EU) i 2007, og der er indtil nu givet ca. 57 millioner doser globalt. Vaccinen anvendes fx i børnevaccinationsprogrammet i Holland, Finland, Island og Ungarn. Nogle lande anvender begge vacciner parallelt.

Cervarix^® er godkendt til anvendelse fra 9-års-alderen. Sundhedsstyrelsen anbefaler den givet i børnevaccinationsprogrammet ved 12 år.

Ved opbevaring af den fyldte injektionssprøjte kan der kan forekomme et fint hvidt bundfald med et klart, farveløst væskelag på overfladen. Efter grundig omrystning bliver vaccinen til en hvid, uklar væske.

Yderligere oplysninger om HPV-vaccinen fremgår af det godkendte produktresumé, som kan læses på SSI´s hjemmeside.

Dosering og administration

Cervarix^® kan anvendes fra 9-års-alderen til forebyggelse af præmaligne genitale (cervikale, vulvale og vaginale) celleforandringer og cervix-cancer, der er kausalt relateret til visse onkogene typer af humant papillomvirus (HPV).

Fra 9 år til og med 14 år gives to doser på hver 0,5 ml. Minimumsintervallet mellem de to doser er 5 måneder, og vaccinationsserien skal være færdiggjort inden for 13 måneder. Såfremt disse intervaller ikke overholdes, skal der gives i alt tre doser. Minimumsintervallet mellem anden og tredje dosis er i så fald som vanligt 5 måneder.

Fra 15 år og derover gives tre doser på hver 0,5 ml - ved måned 0, 1 og 6.

Piger, som er immunsupprimerede på vaccinationstidspunktet, anbefales vaccineret efter et 3-dosis-program.

Behovet for en boosterdosis er endnu ikke fastlagt.

Der foreligger ikke data for at kombinere vaccination med forskellige HPV-vacciner, og det anbefales, at personer, som har fået Cervarix^® som første dosis, gennemfører hele vaccinationsprogrammet med Cervarix^®.

Cervarix^® bør ikke bruges til piger under 9 år på grund af manglende data om sikkerhed og immunogenicitet i denne aldersgruppe.

Vaccinen skal gives intramuskulært i overarmen (regio deltoidea). Den må under ingen omstændigheder gives intravaskulært eller intradermalt. Der findes ingen tilgængelige data for subkutan administration af Cervarix^®.

Vaccinen skal rystes kraftigt før brug.

Beskyttelse

Cervarix^® beskytter kun mod sygdom, som er forårsaget af HPV-type 16 og 18, samt til en vis grad mod sygdom forårsaget af de relaterede onkogene HPV-typer 31, 33 og 45.

Immunogenicitet:
I de kliniske studier havde mere end 99 % af personer, der var seronegative forud for vaccination, dannet antistoffer mod både HPV 16 og 18 efter 3. dosis.

Klinisk effekt:
Overordet set er effekten af Cervarix^® mod præmaligne genitale celleforandringer og cervix cancer på niveau med den, der er dokumenteret for Gardasil^®.

I en end-of-study analyse, med en median opfølgningstid på 44 måneder efter 1. vaccinedosis (og uafhængig af HPV-DNA-type), var beskyttelsen af Cervarix^® mod udvikling af svære præ-maligne cervikale celleforandringer eller værre (Cervical Intraepitelial Neoplasi /CIN3+) på 93,2 % og mod udvikling af moderate celleforandringer eller værre (CIN2+) på 64,9 %. Undersøgelsen blev udført i en kohorte af kvinder i alderen 15-25 år, som ved inklusion havde normal cytologi, var HPV-DNA-negative overfor 14 onkogene HPV-typer og seronegative over for HPV 16 og 18 (HPV-naive).

I den totale kohorte af vaccinerede, hvor man på forhånd ikke havde kigget på deltagernes HPV-DNA-status, deres cytologi eller serologiske status ved inklusion (baseline), var den tilsvarende beskyttelse af Cervarix^® over for udvikling af CIN3+ og CIN2+ på henholdsvis 45,6 % og 33,1 %.

For de tre onkogene ikke-vaccine-HPV-typer 31, 33 og 45 er der blandt kvinder, som har fået 3 doser, og som var DNA-naive over for den relevante HPV-type ved måned 0 og 6, vist en vedvarende krydsbeskyttelse mod 6-måneders persisterende infektion på henholdsvis 76,8 %, 44,8 % og 73,6 % samt mod CIN2+ forandringer på henholdsvis 87,5 %, 68,3 % og 81,9 %.

Der foreligger ikke direkte effektdata for piger i alderen 9-14 år. Godkendelse af effekt af vaccinen til denne aldersgruppe er sket på basis af såkaldte immuno-bridging studier. I disse studier har man kunne påvise et non-inferiørt immunrespons for piger i alderen 9-14 år set i forhold til immunogenicitet blandt kvinder i alderen 15-25 år.

I kliniske studier med piger i alderen 9-14 år, som fulgte et 2-dosisprogram (måned 0 og 6 eller måned 0 og 12), og yngre kvinder i alderen 15-25 år, som fik Cervarix^® i overensstemmelse med standardprogrammet (måned 0, 1 og 6), serokonverterede alle personer for både HPV-type 16 og 18 én måned efter anden dosis. Immunresponset efter 2 doser hos piger i alderen 9-14 år var non-inferiørt i forhold til responset efter 3 doser hos kvinder i alderen 15-25 år.

Der er visse data for langtidsbeskyttelse af Cervarix^® i et 3-dosis program. For 92 personer med en median observationstid på 8,9 år forblev 100 % seropositive over for både HPV 16 og 18.

Der findes ikke studier af varigheden af effekten af et to-dosis-program med Cervarix^® udover 5 år, men det forventes, at effekten er langvarig.

For begge programmer er behovet for evt. boostervaccination fortsat uafklaret.

Samtidig administration med andre vacciner

Cervarix^® er testet med samtidig anvendelse af vaccine indeholdende difteri, tetanus og acellulær pertussis samt med eller uden inaktiveret poliovaccine (IPV), hepatitis A- og hepatitis B-vaccine (samt den kombinerede vaccine). Baseret på almindelige vaccinologiske principper kan den også gives samtidig med andre vacciner, inkl. MFR-vaccine. Ved samtidig vaccination med flere vacciner gives disse på separate indstikssteder.

Bivirkninger

I kliniske studier før godkendelse med piger og kvinder i alderen fra 10 til 72 år, blev Cervarix^® administreret til 16.142 personer, mens 13.811 personer modtog kontrolvaccine (hepatitis A). Disse personer blev overvåget for alvorlige bivirkninger i hele studieperioden. I en forud defineret undergruppe af personer blev alle bivirkninger overvåget i 30 dage efter hver injektion. Den hyppigste bivirkning efter administration af vaccine var smerter på injektionsstedet, som blev set efter 78 % af alle doser. Hovedparten af disse reaktioner var lette til moderate i sværhedsgrad og forsvandt efter kort tid.

Ud over lokale smerter var meget almindelige bivirkninger (≥ 1/10) rødme, hævelse og træthed samt hovedpine og muskelsmerter.

Almindelige bivirkninger (≥ 1/100 til < 1/10) var kvalme, opkastning, diarré og mavesmerter. Desuden hudkløe, udslæt og nældefeber samt feber ≥ 38 grader.

Ikke-almindelige bivirkninger (≥ 1/1000 til < 1/100) var infektion i øvre luftveje, svimmelhed samt andre reaktioner på injektionsstedet såsom induration og lokal paræstesi.

Efter markedsføring er der i seneste produktresumé fra september 2012 endvidere oplyst om følgende mulige bivirkninger, hvor hyppigheden ikke kan bedømmes grundet spontan indrapportering: Lymfadenopati, allergiske reaktioner (inklusiv anafylaktiske og anafylaktoide reaktioner), angioødem samt synkope eller vasovagal reaktion ved injektion, til tider med tonisk-kloniske bevægelser.

For oplysning om særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen samt kontraindikationer henvises til det godkendte produktresumé.

Særligt fokus på mulige HPV-bivirkninger i Danmark

I Danmark er det Lægemiddelstyrelsen, der har myndighedsansvaret for overvågning af mulige bivirkninger ved HPV-vaccinerne. Lægemiddelstyrelsen har siden 2009 modtaget godt 650 indberetninger af formodede alvorlige bivirkninger efter HPV-vacciner, langt overvejende efter Gardasil^®, som indtil nu har været anvendt i Danmark i både børnevaccinationsprogrammet og i flere catch-up programmer. Dette tal skal ses i forhold til, at et meget stort antal danske piger og kvinder i denne periode er blevet vaccineret mod livmoderhalskræft. I alt er der solgt over 1,6 mio. vacciner, og dermed er omkring én ud af fem danske kvinder i dag vaccineret.

Med fokus på at belyse en eventuel sammenhæng mellem HPV-vacciner og syndromer som POTS (postural orthostatic tachychardia syndrome), CRPS (complex regional pain syndrome) samt kronisk træthedssyndrom (CFS), blev der på opfordring fra Danmark i 2015 fra Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) udarbejdet og offentliggjort en sikkerhedsgennemgang af begge HPV-vacciner. Gennemgangen viste, at data ikke peger på sammenhæng mellem HPV-vaccinen og syndromerne POTS og CRPS. EMA lagde desuden vægt på et tidligere befolkningsstudie, der ikke fandt sammenhæng mellem HPV-vaccine og CFS eller symptomer på kronisk træthed.

I december 2015 afgav WHO’s globale komite for vaccinesikkerhed (Global Advisory Committee on Vaccine Safety - GACVS) en udtalelse vedrørende sikkerheden ved HPV-vaccinerne. I lighed med EMA vurderede GACVS, at der på baggrund af den eksisterende viden ikke er dokumentation for sikkerhedsproblemer, der giver anledning til at ændre brugen af vaccinerne.

Der er igangsat flere studier, som skal bidrage til at afklare, om der blandt piger/kvinder, som er blevet anmeldt med en formodet alvorlig bivirkning kan påvises særlige karakteristika. Karakteristika som adskiller disse piger/kvinder fra andre kvinder, som også er vaccineret, men som ikke har oplevet lignende symptomer.

Krav om anmeldelse af alle bivirkninger

Lægemiddelstyrelsen fortsætter overvågning af sikkerheden/bivirkninger ved HPV-vaccinerne og opfordrer fortsat sundhedspersoner, patienter og pårørende, der har formodning om, at de selv eller deres patienter eller pårørende har fået bivirkninger, til at indberette formodede bivirkninger til Lægemiddelstyrelsen. Da det er første gang Cervarix^® anvendes i børnevaccinationsprogrammet, har Lægemiddelstyrelsen besluttet, at vaccinen skal være omfattet af skærpet indberetningspligt, således at alle formodede bivirkninger ved vaccinen skal indberettes af læger (tandlæger og jordemødre).

Afregningskoder

Inden 1. februar vil det blive meldt ud, hvilke afregningskoder der skal anvendes til Cervarix^®.

Overgangsprogram

Alle piger, som modtager deres første HPV-vaccination den 1. februar 2016 eller senere, skal vaccineres med Cervarix^®.

Alle piger, der allerede har modtaget mindst én Gardasil^®, skal færdigvaccineres med denne vaccine. Dette skal ske inden udgangen af januar 2017.

Bestilling/levering

Cervarix^® kan bestilles på varenr. 97187. Vaccinen leveres i 10 stk. pakninger. Vaccinen kan bestilles via Blanket 6 eller Ordre@ssi.dk. Bestilte vacciner forventes leveret i uge 4 på vanlig leveringsdag. Sammen med vaccinerne vil der blive leveret et antal informationsfoldere fra Sundhedsstyrelsen samt en kopi af dette EPI-NYT.
(P.H. Andersen, P. Valentiner-Branth, Afdeling for Infektionsepidemiologi)

Rejserådgivningen på Statens Serum Institut lukker den 1. februar 2016

Som følge af besparelser lukker rejserådgivningen til de praktiserende læger, som Afdeling for Infektionsepidemiologi på Statens Serum Institut har varetaget siden primo april 2010, EPI-NYT 11/10.

Fra den 1. februar 2016 vil der derfor ikke længere kunne rådgives om vaccination og anvendelse af malariaprofylakse ved udlandsrejse, hverken i form af risikovurdering eller anden information om de anvendte rejsevacciner. Indskrænkningen omfatter både rådgivning pr. telefon og brev/e-mail. Man kan stadig søge oplysninger via SSI´s hjemmeside ”Rejser og Smitsomme Sygdomme”.

Der vil fortsat blive ydet rådgivning om børnevaccinationsprogrammet, herunder om tilpasning af programmet til børn der kommer til Danmark og om anvendelse af børnevacciner til børn, der skal opholde sig i udlandet i længere tid. Efter skriftlig henvendelse vil der i en periode også blive ydet rådgivning om fortsat vaccination for børn, der har haft en bivirkning efter vaccination, hvis bivirkningen antages at skyldes en vaccine produceret af SSI. Denne rådgivning ophører, når SSI´s vaccineproduktion er frasolgt.

Der vil også fortsat kunne rådgives om risikovurdering efter udsættelse for smitsomme sygdomme, herunder om behandling efter konkret udsættelse for smitte i form af vaccination og evt. immunglobulin. Afdelingen vil også fortsat skulle kontaktes ved behov for udlevering af beredskabsprodukter, både i dagtid på telefon 3268 3037 samt i vagttid (efter 15.30 på hverdage, dog efter 15.00 om fredagen, samt lørdag, søndag og helligdage) på telefon 4131 7404.

Som en konsekvens af ovenstående indskrænkes åbningstiden for afdelingens telefonrådgivning pr. 1. marts 2016 til hverdage undtagen onsdag fra 8.30-11.00 samt onsdag fra kl. 12.30-15.00. I februar måned vil de hidtidige åbningstider fortsat være gældende, men der vil ikke kunne rådgives om rejser.
(Rådgivningsteam, Afdeling for Infektionsepidemiologi)