PDF-ikonPrintikon

Genvarianter med betydning for tidlig fødsel fundet i kæmpe genomstudie

For tidlig fødsel kan have store sundhedsmæssige konsekvenser for børn. Det har været kendt længe. Men hvad styrer, hvornår en kvinde går i fødsel, og hvorfor føder nogle kvinder deres børn flere uger før termin? Det spørgsmål står trods intensiv forskning stadig ubesvaret. Nu har et stort genomstudie med deltagelse af forskere fra Statens Serum Institut fundet en del af svaret i den genetiske variation blandt gravide kvinder.

For første gang har forskere identificeret specifikke genvarianter, der er associeret med graviditetslængde og for tidlig fødsel. Blandt de 3 milliarder molekylære byggeklodser, det menneskelige genom består af, findes der bestemte genetiske variationer, der har betydning for, om mødre føder deres børn til tiden eller for tidligt.

Det viser resultatet af et kæmpe genomstudie, som forskere fra Statens Serum Institut har udført i samarbejde med kolleger fra USA, Norge og Finland, og som netop er blevet publiceret i det højt respekterede videnskabelige tidsskrift the New England Journal of Medicine.

Genvarianterne er blevet identificeret ved at analysere genomer for mere end 40.000 kvinder og sammenholde disse data med oplysninger om hvilken graviditetsuge, deres første barn blev født i. Forskerne fandt på denne måde specifikke variationer i visse gener, som stak ud.

Resultater efter 10 års forskning

Bag resultaterne ligger 10 års forskning, der i begyndelsen blot fokuserede på prøver fra den danske fødselskohorte Bedre Sundhed i Generationer (BSIG), men som siden blev udvidet til at omfatte kvinder fra flere lande.

Gravid kvinde

Nyt studie har identificeret genvarianter, der har sammenhæng med, hvornår en gravid kvinde går i fødsel

”Når man ser på noget så komplekst, som hvad der ligger bag, hvornår en kvinde går i fødsel, så er det nødvendigt med rigtig mange prøver. I BSIG havde vi bestemt variationer i generne fra 1.000 kvinder og børn, hvor barnet blev født for tidligt, og 1.000, hvor barnet blev født til termin. Det var simpelthen ikke et stort nok prøvemateriale. Derfor søgte vi efter samarbejdspartnere, og dem fandt vi blandt andet i USA. Her findes et stort firma, 23andMe, som har analyseret genomerne for mere end 1 million personer og løbende indsamler spørgeskemaoplysninger fra deltagerne. Vi kunne derved inkludere data fra over 40.000 kvinder, som havde svaret på hvilken graviditetsuge, deres første barn blev født i”, fortæller seniorforsker Bjarke Feenstra, Statens Serum Institut.

Ved at screene genomet fra de 40.000 kvinder ved hjælp af en teknik kendt som SNP-array genotypning fandt forskerne frem til nogle lovende genetiske varianter, som forekom hyppigere hos kvinder, der havde født for tidligt. Disse resultater blev efterprøvet i tre samlinger af prøver fra kvinder i Danmark, Norge og Finland. Og de opfølgende analyser bekræftede, at der var et sammenfald.

”Selv om de her fund ikke umiddelbart ændrer noget for gravide kvinder i dag, så er det vigtig ny viden for forskerne. Mange har måske den opfattelse, at den genetiske sammensætning vi er født med, kan man alligevel ikke gøre noget ved, så hvorfor interessere sig så meget for generne. Generne er imidlertid en kode, der omsættes til signalstoffer i kroppen, og signalstofferne indvirker på kroppens funktion. Generne sladrer på denne måde om, hvilken funktion i kroppen, der har betydning for at en kvinde går i fødsel eller føder for tidligt”, siger direktør Mads Melbye, der også er en af forskerne bag de nye resultater.

Selenoptagelse og østrogenreceptorer

”Når vi finder varianter i gener, der har sammenhæng med det at føde for tidligt, så er udfordringen, at selv om vi kan se, at de er der, så ved vi jo ikke, hvad det er der sker i kroppen på molekylært plan. Men der er ofte et fingerpeg hvis man ser på de funktioner, der er i de gener, hvor associationen findes”, siger Bjarke Feenstra.

En af associationerne findes i et gen, EEFSEC, der er vigtigt for evnen til at omsætte mineralet selen. Man har tidligere fundet andre ting, der tyder på, at selen har betydning for, hvornår man føder. Fx har det afrikanske land Malawi verdens højeste forekomst af for tidlig fødsel, samtidig med at der er en udbredt mangel på selen hos befolkningen, da jordbund og dermed lokalt dyrkede afgrøder kun indeholder lave niveauer af dette mineral.

En anden variant, denne gang i genet WNT4, har en betydning for, hvor godt cellerne binder hormonet østrogen. Ved at studere celler i laboratoriet med henholdsvis den genvariant, der i associationsstudiet viste sammenhæng med tidligere fødsel  og celler uden denne variant, kunne forskerne se, at der var forskel på de to celletypers evne til at binde østrogenreceptoren.

”Det er første gang, at vi finder bestemte genetiske variationer i moderens genom, der med stor sikkerhed påvirker, hvornår hun føder sit barn. Vi har analyseret genetiske variationer hos moderen – men andre faktorer har også betydning. Det kan f.eks. være miljøpåvirkninger eller variationer i barnets genetiske materiale. Vi er netop nu i fuld gang med at undersøge, om der også findes varianter i barnets genom, der er fælles for børn, der er blevet født for tidligt. Det ser vi på i en stor, international undersøgelse, som vi leder her fra Statens Serum Institut”, siger Bjarke Feenstra.

Flere tilgange til at forske i det ufødte barn

For tidlig fødsel giver øget risiko for sygelighed for både barnet og moderen. Genomstudier er kun en af flere tilgange til at forske i det ufødte barn og i, hvordan man sikrer så optimale betingelser som muligt for den gravide og hendes ufødte barn, som foretages på Statens Serum Institut med det formål at skaffe viden, der kan føre til bedre forebyggelse.

”For tidlig fødsel er en af de mest studerede tilstande i verden, uden at vi helt har knækket koden for, hvad der ligger bag. Alle pattedyr har en meget afmålt drægtighedsperiode, og det giver mening at forestille sig, at det der sætter en fødsel i gang, hvis ikke det er den samme mekanisme så i hvert fald at det er beslægtede mekanismer, pattedyrene imellem. Udover det netop offentliggjorte studie er vi i gang med andre store studier på Statens Serum Institut hvor vi udnytter andre avancerede teknikker end genomteknologien, og som vi forventer os meget af. Her studerer vi blandt andet 10.000-vis af signalstoffer i blodet lige op til og efter en fødsel for at blive klogere på, hvad der sætter fødslen i gang og mekanismen bag” siger Mads Melbye.

Link til den videnskabelige artikel i the New England Journal of Medicine:

Zhang, G, Feenstra B, Bacelis J, et al. Genetic Associations with Gestational Duration and Spontaneous Preterm Birth. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1612665

Søg i Forskningsnyt:

Kontakt

Afdeling for Epidemiologisk Forskning

Bjarke Feenstra
Tlf: 3268 3852

Mads Melbye
Tlf: 3268 3163