Dansk forskerhold finder genvarianter for gådefuld tarmsygdom hos spædbørn
6. februar 2012
Forskere ved Statens Serum Institut har i et stort genetisk studie af tarmsygdommen pylorusstenose identificeret 3 genvarianter med betydning for sygdommen. Studiet peger på at gener, som ellers er kendt for deres rolle i muskelsvind og medfødte hjertefejl, spiller en vigtig rolle for pylorusstenose. Resultaterne er netop blevet publiceret i det anerkendte videnskabelige tidsskrift Nature Genetics.
En gådefuld sygdom hos spædbørn
Pylorusstenose er en potentielt livstruende tilstand, som rammer tilsyneladende raske spædbørn når de er 2 til 8 uger gamle. Sygdommen er kendetegnet ved at muskulaturen i overgangen mellem maven og tolvfingertarmen fortykkes, så mælken ikke kan passere. De syge børn lider af eksplosive opkastninger, og dødeligheden var ca. 50 procent, før man i 1911 blev i stand til at operere for sygdommen. I dag er pylorusstenose den mest almindelige årsag til operation hos børn i de første levemåneder. Mellem 2 og 3 børn pr. 1000 nyfødte i den vestlige verden udvikler sygdommen, som er fire gange hyppigere hos drenge sammenlignet med piger.
Mavesæk og tolvfingertarm hos raskt barn og hos barn med pylorusstenose
Høj grad af arvelighed
Forskergruppen har i et tidligere studie publiceret i JAMA vist, at sygdommen ophobes i visse familier. Hvis et barns søster eller bror eksempelvis har haft sygdommen, vil barnet have næsten 20 gange forhøjet risiko for også at få sygdommen. For enæggede tvillingepar bliver det endnu mere udtalt: risikoen for pylorusstenose er øget næsten 200 gange for et barn, der har en enægget tvilling, som er ramt af sygdommen. På trods af at pylorusstenose altså udviser en høj grad af arvelighed, har man indtil nu ikke fundet bestemte genvarianter med betydning for sygdommen.
Første associationsstudie af hele genomet
Undersøgelsen er det første associationsstudie af hele genomet (genome-wide association study, GWA-studie), som undersøger pylorusstenose. Forskerne analyserede først data for flere end 500.000 genetiske markører spredt over hele genomet fra 1.001 danske børn opereret for pylorusstenose sammen med data fra 2.401 raske kontrolpersoner. De mest signifikante genvarianter blev efterfølgende testet og bekræftet i yderligere 796 patienter og 876 kontrolpersoner, også fra Danmark.
Tværsnit af overgangen mellem mavesæk og tolvfingertarm. Muskelvævet er kraftigt fortykket hos børn med pylorusstenose.
Alternativ splejsning og muskelsvind
To af de fundne genvarianter ligger på hver sin side af genet MBNL1, som regulerer såkaldt alternativ splejsning. Alternativ splejsning er en mekanisme, hvor et givent gen kan oversættes til flere forskellige proteinudgaver. For mange proteiner, der er med i opbygningen af muskelvæv, sker der et dramatisk skift kort tid efter fødslen. I fostertilværelsen er det en bestemt udgave som forekommer, mens det efter fødslen er en anden udgave. ”Det er slående at pylorusstenose næsten altid optræder kort tid efter fødslen, og fundet af genvarianterne nær MBNL1 tyder på at misregulering af alternativ splejsning er en vigtig mekanisme for sygdommen” siger seniorforsker Bjarke Feenstra, som sammen med forsker Frank Geller og professor Mads Melbye står bag undersøgelsen. Vigtigheden af at MBNL1 fungerer korrekt for normal udvikling af muskelvæv understreges af sygdommen myoton muskeldystrofi. Her er MBNL1 proteinet sat ud af funktion, og den deraf følgende manglende regulering af alternativ spiller en central rolle for sygdommen.
Hjertefejl og udvikling af tarmsystemet i fostertilværelsen
Den tredje genvariant ligger nær genet NKX2-5, som er vigtig for normal udvikling af hjertemuskulatur. Tidligere undersøgelser har kortlagt en række mutationer i NKX2-5 som årsag til forskellige medfødte hjertefejl. Selv om NKX2-5 næsten udelukkende er kendt som et hjertegen hos mennesker, spiller genet en vigtig rolle for udviklingen af tarmsystemet i fostertilværelsen. I studier af tarmudviklingen hos mus og kyllinger udtrykkes NKX2-5 genet på bestemte tidspunkter i fostertilværelsen præcis i det område, som bliver til lukkemusklen mellem mave og tolvfingertarm. Forskerne håber at fundet giver anledning til funktionelle studier af de biologiske mekanismer hvorved genvarianter i eller nærved NKX2-5 kan føre til overvækst af muskelvæv i tarmen eller hjertet.
Perspektiver
Studiet er det første, som har identificeret og bekræftet genvarianter for pylorusstenose. De præcise molekylære mekanismer bag sygdommen skal dog stadig afdækkes. ”Det er et stort skridt fremad i vores forståelse af sygdommen, og studiet har givet anledning til en række hypoteser om de biologiske mekanismer, som vi er ved at undersøge nærmere” siger Bjarke Feenstra. Kortlægning af generne bag pylorusstenose kan på længere sigt danne baggrund for forebyggelse af sygdommen. ”Hvis vi ved fødslen kan teste om børn har en genetisk profil, som med stor sikkerhed giver risiko for pylorusstenose, kunne man potentielt igangsætte forebyggende behandling og forhåbentlig undgå at skulle operere” siger Mads Melbye.
Artikel
Common variants near MBNL1 and NKX2-5 are associated with infantile hypertrophic pyloric stenosis
Bjarke Feenstra, Frank Geller, Camilla Krogh, Mads V Hollegaard, Sanne Gørtz, Heather A Boyd, Jeffrey C Murray, David M Hougaard & Mads Melbye
Nature Genetics, Published online: 05 February 2012 | doi:10.1038/ng.1067